化學(xué)原料藥的合成均是通過(guò)實(shí)驗室合成、逐級放大,走向工業(yè)化規模的大生產(chǎn)。對于工業(yè)化大生產(chǎn),工藝可操作性一般涉及:工業(yè)設備及工藝操作本身。

 

2、硬件條件

 

2.1溫度控制方式

實(shí)驗室控溫

 

油浴、水浴、低溫反應裝置、液氮等

 

車(chē)間控溫

 

 

大部分工廠(chǎng)的大部分反應使用的傳熱介質(zhì)都是水或蒸汽,也就是在-20℃~110℃。如果工藝要求溫度高于110℃,那就需要更換成導熱油加熱,整個(gè)設備也需要更換,要衡量能否接收這個(gè)代價(jià);低溫情況,大部分使用的是冰鹽浴降溫,通常的下限是-30℃,實(shí)際只能達到-20℃,如果要求溫度更低就得采用深冷的方式,也需要更換設備和介質(zhì)。

 

極高與極低的溫度會(huì )提高工藝成本,所以在選擇路線(xiàn)的時(shí)候應該盡量選擇那些溫度在-20℃~110℃的合成工藝。

 

2.2壓力控制

 

一般的反應釜能承受2~3個(gè)大氣壓,不過(guò)有些氫化反應要求十幾個(gè)甚至幾十個(gè)大氣壓力,這樣就需要到專(zhuān)門(mén)的氫化車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn),氫化車(chē)間的管理成本比普通車(chē)間高,危險系數也比較高。在小試研究的時(shí)候一定要根據自己工廠(chǎng)的實(shí)際情況來(lái)作分析,不可盲目選擇不適合的條件。 

 

2.3介質(zhì)的pH值

 

反應釜分類(lèi):搪玻璃釜、不銹鋼釜、鈦釜。

 

搪玻璃釜:不能在高溫+強堿性條件下使用

 

不銹鋼釜:不能在高溫+強酸性條件下使用,

 

鈦釜:價(jià)格昂貴,不是一般的工廠(chǎng)能承受的。

 

所以在工藝優(yōu)化的時(shí)候一定要注意反應條件是否太苛刻而不能符合工廠(chǎng)的現狀。 

 

 

2.4危險物質(zhì)的使用

 

這一點(diǎn)本來(lái)可以歸入工藝本身的問(wèn)題,不過(guò)這也與國內目前的設備、管理有關(guān)系,故將其歸納入硬件本身的問(wèn)題。

 

嚴格管制物料:二氯亞砜、酰氯、三氯氧磷、氫化鈉、氫化鈣等。

 

禁止使用的物料:金屬鈉、金屬鉀、金屬鋰、氟化氫等極危險、極不穩定、劇毒的物質(zhì)。

 

3工藝操作本身

 

3.1分離純化方法

 

常規方法:大多數工業(yè)化生產(chǎn)數量特別巨大,所以中間體、產(chǎn)品的純化只能通過(guò)萃取、洗滌、結晶等工業(yè)可行的辦法。

 

柱層析分離:年產(chǎn)量小于50kg,月產(chǎn)量小于10kg,并且實(shí)在找不到常規純化方法。

 

制備液相分離:極難分離的物質(zhì),如多肽、蛋白質(zhì)。

 

3.2后處理的物理分離方法

 

所謂物理分離其實(shí)就是指“固-液分離”和“液-液分離”,工廠(chǎng)不能做到“固固分離”。

 

 

 

所謂“固-液分離”就是指將體系中的固體和液體分開(kāi),這又有兩種,一種是產(chǎn)品在固相中,另一種是產(chǎn)品在液相中。

 

“液-液分離”其實(shí)就是分液,也有兩種,一是產(chǎn)品在重相中,另一種是產(chǎn)品在輕相中。

 

 

 

 

離心

 

主要考慮固體顆粒大小。對于離心過(guò)程來(lái)講,固體顆粒是越大越好,如果能像白砂糖那樣,離心將非常方便,如果顆粒像面粉那樣細,離心會(huì )非常困難。對于一般的在10~100μm的顆粒,離心都是可以順利進(jìn)行的,粒徑小于10μm的離心就會(huì )比較困難,這時(shí)應該積極調整工藝,盡量增大顆粒的粒徑。

 

過(guò)濾

 

就是將溶液中的固體雜質(zhì)去除的過(guò)程,首先體系中的固體不能太多,其次是固體顆粒不能太細,否則將會(huì )造成過(guò)濾器堵塞,過(guò)濾器一般過(guò)濾的是干燥溶液所使用的干燥劑、精制前脫色用的活性炭等少量的固體。

 

如果體系中固體很多,但是所要產(chǎn)品又在溶液相中,可以通過(guò)離心獲得,不過(guò)此時(shí)收集的是濾出液。

 

分液

 

主要考慮的是產(chǎn)品在重相還是輕相中,還有萃取次數。理想的萃取、分液只進(jìn)行一次,如果要多次萃取、洗滌,就必須考慮到產(chǎn)品之后進(jìn)行的反應。

 

例如:如果要將產(chǎn)品從水里用有機溶劑萃取出來(lái),如果要萃取三次,建議使用二氯甲烷,因為二氯甲烷比水重,分液后水層仍在反應釜中,方便下一次萃取;如果萃取一次,建議使用甲苯,分液后所要的產(chǎn)品就在釜中,簡(jiǎn)單處理后就能進(jìn)行下一步反應,此時(shí)如果使用二氯甲烷,放出釜的二氯甲烷溶液還涉及到一個(gè)轉釜的過(guò)程,會(huì )造成產(chǎn)品損失。 

 

小試研發(fā)中考慮問(wèn)題很多,任何不能符合工業(yè)操作要求的分離方法都是無(wú)法實(shí)現的。

 

例1:某中間體是通過(guò)蒸干溶劑后用勺子從瓶里挖出來(lái),這樣的處理在實(shí)驗室里做克級得還可以,但是工業(yè)生產(chǎn)無(wú)法實(shí)現,工人不可能爬到反應釜中拿鏟子將產(chǎn)品鏟下來(lái)。

 

例2:某種固體從溶液中析出來(lái)的,但是該固體見(jiàn)空氣很不穩定,于是實(shí)驗者采用的方法就是傾倒上層清液的方法來(lái)得到固體,這個(gè)在生產(chǎn)中也是不能實(shí)現的,反應釜是固定的,不能實(shí)現挪動(dòng)。

 

還有很多的例子,這里也不可能一一列舉。 

 

3.3精制過(guò)程

 

國內的藥廠(chǎng)都有專(zhuān)門(mén)的精制車(chē)間(稱(chēng)為“精烘包”),只有從精制車(chē)間出來(lái)的產(chǎn)品才能上市銷(xiāo)售,這當然是中國目前的一個(gè)現狀,也就是說(shuō)沒(méi)有在精制車(chē)間進(jìn)行精制的產(chǎn)品,哪怕質(zhì)量再高也是不能直接銷(xiāo)售的。

 

精制車(chē)間必須實(shí)現人貨分流,與一般車(chē)間不同的是,精制車(chē)間的所有物料都必須通過(guò)專(zhuān)門(mén)的管道輸送(普通車(chē)間可以直接輸送固體材料)。人為搬運固體進(jìn)入精制車(chē)間是不符合GMP管理要求的,所有固體產(chǎn)品應當在一般車(chē)間先使用適當的溶劑溶解后輸送至精制車(chē)間的反應釜中進(jìn)行結晶。

 

不得不說(shuō),有的產(chǎn)品找不到一個(gè)合適的結晶條件,這是要開(kāi)動(dòng)腦筋想一些巧妙的方法,完全是可以達到GMP管理規范的。

 

4一些需要注意的工藝條件

 

4.1溶劑的選擇

 

盡量選擇價(jià)格低廉、毒性較小、工業(yè)化易得的溶劑,也就是常見(jiàn)的溶劑,它們有:水、甲醇、乙醇、異丙醇、DMSO、DMF、乙腈、丙酮、THF、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、環(huán)己烷等。

 

杜絕使用I類(lèi)溶劑。

 

禁止使用乙醚,因為乙醚危險性太高,極易爆炸。

 

杜絕使用石油醚作為反應溶劑。

 

離目標產(chǎn)物越近的步驟,越要使用毒性低的溶劑。

 

精制過(guò)程最好使用III類(lèi)有機溶劑。

 

盡量避免混合溶劑,選擇單一溶劑為佳。

 

 

4.2傳熱速度與溫度控制

 

工業(yè)化條件下的溫度控制不像實(shí)驗室里那樣方便,一般都是通過(guò)冷熱水不斷交換來(lái)實(shí)現溫度控制的,這需要工人憑經(jīng)驗完成。

 

傳熱速度

 

有一些工藝要求的升溫和降溫的速度過(guò)快,工廠(chǎng)的設備無(wú)法滿(mǎn)足這樣的傳熱速度,這種工藝就是不實(shí)際的工藝,是應該被淘汰的工藝。一般的化學(xué)反應對傳熱速度沒(méi)有那么敏感,建議工藝研究人員一定要把升、降溫速度和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系研究清楚再下結論,不可盲目要求如此苛刻的條件。有些工藝可能確實(shí)需要急劇的升溫或降溫,工廠(chǎng)還是有辦法實(shí)現的,加熱時(shí)可以采用溫度更高的傳熱介質(zhì)(如:水蒸汽)或溫度更低的冷卻介質(zhì)(如:冰鹽水),但是這種方法對于溫度控制的精度很難把握。

 

控溫精度

 

實(shí)驗室里控溫精度可以達到±1°

 

工業(yè)反應釜是達不到這個(gè)精度的,所以開(kāi)發(fā)的工藝必須給出一個(gè)明確的溫度范圍,這個(gè)范圍可以比較窄,但是不能是一個(gè)點(diǎn)。

 

技術(shù)非常熟練的工人能夠達到的控溫精度為±2°,一般工人能達到±5°,小試研發(fā)中必須要有設定溫度±5°的實(shí)驗數據,這個(gè)數據還得進(jìn)行多次重復。如果要求的控溫精度在±5°之內,還必須在±5°之內選擇不同的溫度點(diǎn)進(jìn)行多次實(shí)驗,用詳細的實(shí)驗數據證明控溫范圍的合理性,如果控溫精度小于±1°,這種工藝憑經(jīng)驗也能實(shí)現,不過(guò)產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)可能會(huì )很大,建議調整工藝參數。

 

回流狀態(tài)

 

很多反應都需要在回流的溶劑中進(jìn)行,比如二氯甲烷沸點(diǎn)為40°,原則上只要外文高于40°就能使得體系回流,只是說(shuō)外溫高回流劇烈,外溫低回流緩慢。

 

大部分的回流反應與外溫關(guān)系不是很大,可能的關(guān)系是反應的快慢,溫度高,可能反應終點(diǎn)提前到來(lái),溫度低一些延長(cháng)時(shí)間也能達到同樣的效果。

 

不過(guò)有的反應卻是和外溫有很大關(guān)系,它要求外溫也在某一個(gè)范圍內,比如要求其控制在60~65°,這種工藝就不是一個(gè)具有競爭力的工藝,它要求使用昂貴的設備,不是一般的工廠(chǎng)能夠實(shí)現的。如果遇到這種情況,建議開(kāi)發(fā)人一定要做好詳細的實(shí)驗數據總結,能夠避免的應該盡量避免。

 

4.3攪拌

 

攪拌是使得反應體系充分混合、傳熱均勻的必要方式,與實(shí)驗室的玻璃瓶不同,工業(yè)生產(chǎn)的攪拌都使用的是各種類(lèi)型的攪拌槳。常規的攪拌形式有錨式、槳式、渦輪式、推進(jìn)式、框式等,攪拌裝置在高徑比較大時(shí),可用多層攪拌槳,特殊產(chǎn)品甚至會(huì )使用較為復雜的MIG式攪拌。

 

 

 

在小試研發(fā)過(guò)程中可能不太會(huì )關(guān)注攪拌槳類(lèi)型的選擇,但是工業(yè)化生產(chǎn)的時(shí)候會(huì )根據反應規模、體系的粘度、溫度等實(shí)際情況選擇最適合的攪拌類(lèi)型,小試研究過(guò)程應注意記錄反應體系的這些參數(定性也可以,但是不能不理會(huì )),為順利通過(guò)中試節省時(shí)間。

 

5總述

小試階段對工藝的研究和對之后工業(yè)生產(chǎn)的考慮,在轉向工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)程中占有舉足輕重的地位。因此,要時(shí)刻注意到工藝的可行性及可操作性。